Diet-induced remission in chronic enteropathy is associated with altered microbial community structure and synthesis of secondary bile acids_2019

한줄요약:
반려견의 자연발생 IBD에서 hydrolyzed protein diet를 이용한 치료는 2차 담즙산 생성 세균의 증가를 포함한 마이크로바이옴의 긍정적인 변화를 통해 remission으로 이어진다.^​1​

논문: Wang et al. (2019) Microbiome 7:126

• 사람의 IBD는 그 시작과 진행이 마이크로바이옴과 연관성이 크다. 청소년의 크론병의 경우도 마이크로바이옴의 연관성이 크고, 식이 (diet)가 마이크로바이옴에 큰 영향을 주므로 크론병과 diet의 연관성에 대한 연구의 필요성이 있다.
• 반려견의 경우 사람과 유사한 IBD가 자연적으로 발생하고, 이의 remission도 관찰되어, dietary intervention과 질병의 진행과의 관계를 조사하기 좋다.
• 연구 대상은 chronic enteropathy (CE)를 가진 29마리의 개
• Dietary intervention으로 상용의 therapeutic hydrolyzed protein diet 실시
• Diet-responsive (DR) 그룹은 2주간 intervention 후에 69% (20/29)가 remission 보임 -> 20마리는 그대로 41일 까지 intervention 진행 (DR 그룹)
• 나머지 Non-diet-responsive (NDR) 그룹은 2 주후에 remission 없어, 14일 후에 항생제 처리 시작, 28일 후엔 prednisone (스테로이드제) 추가 처리

• DR 그룹은 질병 정도 (Canine Chronic Enteropathy Clinical Activity Index (CCECAI; hereafter referred to as “disease score”)가 유의하게 감소하였고, NDR는 감소가 유의하지 않았다.
• 건강한 개에 비해 질병군 (DR+NDR)은 유해균인 대장균(Escherichia coli)과 병원균인 Clostridium perfringens이 많이 발견되었다. 질병이 심할 수록 이 두 유해균의 비율이 더 많은 경향을 보인다.
• DR과 NDR의 차이를 나타내는 20개의 종을 발견했고, 이 중 12종이 DR 그룹에서 많이 나왔다.
• DR 그룹의 경우 14일 intervention 으로 종의 eveness는 증가하였고, 유해균인 대장균과 C. perfringens는 day 0로 부터 급격히 줄어 들어서, 42일 후에는 정상개와 같은 수준으로 회복되었다. 반면에 유익균으로 알려진 Blautia 같은 균은 intervention에 따라 증가하였다.

• 메타지놈 샷건 분석을 통해 이차 담즙산(secondary bile acid)에 관련된 유전자의 증가를 확인. DR 그룹에서 이차 담즙산 유전자의 증가가 관찰되었고, 실제로 대변에서 이차 담즙산의 증가가 관찰되었다.

• 이 연구에서 조사한 2차 담즙산인 Lithocholic acid/deoxycholic acid는 in vitro 실험에서 실제로 대장균과 C. perfringens의 생장을 저해하였다.
• 분석에서 DR 그룹에서 증가한 2차 담즙산 생성 균인 Clostridium hiranonis이 remission과 관련이 있다고 추정할 수 있어, 이 종을 DR 그룹에서 분리하여, dextran sodium sulfate (DSS)를 이용한 mouse IBD 모델에서 테스트. C. hiranonis를 먹인 쥐에서는 control에 비해 대장의 길이, 염증, 2차 담즙산 등의 모든 지표가 유의하게 좋았다.
• 대장균을 DSS 처리 3일 전에 주었을때, DSS 처리 후 크게 늘어 났지만, C. hiranonis를 같이 투입한 경우엔 대장균의 증가가 크게 줄었다.

• 사람의 경우에도 2차 담즙산을 만드는 대표적인 세균으로 C. scindens가 있다. 사람의 IBD 데이터와 비교해본 결과, 개의 C. hiranonis 처럼 사람의 경우에도 C. scindens가 dietary intervention의 responder와 non-responder를 구분하는 역할을 하는 것으로 보인다.

• 결론적으로 개의 크론병을 대상으로 dietary intervention을 한 결과 마크로바이옴의 변화와 질병의 완화가 연관성이 있었고, 이는 이차 담즙산을 만드는 세균의 증가로 인한 유해균의 감소가 주요 원인인 것으로 판단된다.