Transfer Of A Healthy Microbiota Reduces Amyloid And Tau Pathology In An Alzheimer’s Disease Animal Model_2019

한줄요약:
치매 모델 생쥐에서 FMT (대변 미생물 이식)를 통한 마이크로바이옴의 조절로 치매 치료의 가능성을 확인하였다.^​1​

논문: Kim et al. (2019) Gut, in press

• 퇴행성 뇌 질환인 알츠하이머 병 (AD)은 뇌에 베타 아밀로이드 단백질이 축적되어 생기는 amyloid plaque (Aβ)와 타우 (Tau) 단백질의 과인산화로 축적되는 neurofibrillary tangle, 뇌에서 일어나는 신경염증, 기억력 상실과 같은 인지 저하가 특징인 질병이다.
• 알츠하이머 병과 장내 미생물의 연관성은 생쥐와 실재 환자의 마이크로바이옴 분석을 통해 이미 알려져 있다.
  본 연구에서는 Aβ, tau, 인지 능력 저하 등의 모든 AD의 증상이 잘 발현되는 생쥐 모델 (ADLPAPT)에서 gut microbiome의 이식 (fecal microbiota transplant; FMT)를 통한 AD 치료 가능성을 확인하였다.
• 정상 생쥐에 비해서 ADLPAPT는 마이크로바이옴이 차이가 있었으니, 다른 연구에서 보통 보였던 질병군에서의 종 다양성(alpha-diversity)의 저하는 관찰되지 않았다. 특별히 정상 또는 질병군에서만 발견되는 세균은 찾을 수 없었다.

•  AD 생쥐에서 유의하게 높은 장 투과성 (intestinal permeability)과 장 염증 (intestinal inflammation)이 측정되었다. 장내 미생물의 의한 전신 염증(systemic inflammation)은 혈청에 존재하는 lipopolysaccharide binding protein의 양을 측정하였는데, 이 역시 AD 생쥐에서 더 높게 나왔다.

• 마이크로바이옴을 정상 생쥐의 바꾸었을 때의 질병의 변화를 보기 위해, 생후 2개월부터 4 개월 동안 거의 매일 정상 쥐의 대변을 AD 생쥐에게 이식했다. 이식을 한 AD 생쥐는 정상쥐, AD 쥐와 다른 구성을 가진 (둘을 합친 것 같은) 마이크로바이옴을 보였다.

• 단기 공간 기억 능력을 측정하는 Y형 미로 실험에서 AD 쥐에 비해서, FMT를 한 쥐의 공간기억 능력이 통계적으로 유의하게 향상되었다.

• 뇌의 Aβ 축적에서도 FMT 쥐의 경우 AD 쥐에 비해 상당히 줄어들었다 (아래 그림. A/B 전두엽, G/H 해마).

• 해마의 tau 단백질 덩어리 축적도 FMT 쥐에서 유의하게 줄어 들었다 (아래 그림).

• AD 환자의 특징 중의 하나인 뇌의 면역 세포인 신경아교세포가 정상보다 많이 증식되어 있는 상태, 즉 아교세포증가증(gliosis)이 FMT 쥐에서 현저하게 줄어 들었다.
•  발현체 분석에 따르면, ageing-induced tissue degeneration 기능과 macrophage-mediated immune dysfunction의 개선과 관련된 유전자가 FMT를 통해 발현된 것을 확인하였다. 즉 마이크로바이옴의 개선을 통해 gut barrier와 점막 면역이 개선되었음을 의미한다.
• 정리해보면, AD 모델 생쥐의 생후 2달 후엔 마이크로바이옴의 변화로 gut barrier integrity의 감소, 장의 염증 증가, 궁극적으론 전신 염증의 증가로 이어짐. 이는 뇌에서 Aβ와 타우 (Tau) 단백질의 축적, 아교세포증가증로 같이 나타나며, 이 모든 AD 관련 증상은 FTM를 통해 마이크로바이옴을 바꾸어 주면, AD 생쥐에 비해 감소 됨을 알 수 있다.
• 결론적으로 마이크로바이옴 조절을 통해 알츠하이머 병의 진행을 늦추거나, 예방할 수 있는 가능성을 보여준 연구.